靶向基因突变药物或可治疗急性髓系白血病（AML）!

目前已上市及未来非常有望上市应用于临床的急性髓系白血病（AML）靶向治疗药物靶向基因突变的小分子抑制剂。那接下来小编就介绍介绍。

1、靶向FLT3
突变fms样酪氨酸激酶3(FLT3)基因突变是急性髓系白血病最常见的基因突变之一，主要包括FLT3跨膜区的内部串联重复突变(FLT3-ITD)和累及活化环中的点突变(FLT3-TKD)两种形式。近年来，靶向FLT3受体激酶抑制剂的研发取得了巨大进展。其中，第一代FLT3抑制剂主要包括索拉菲尼和米哚妥林。

近期，关于第二代FLT3抑制剂如QuIzartInIb(AC220)，CrenolanIb(CP-868596)和GIlterItInIb(ASP-2215)的临床试验取得了较好的进展。第二代FLT3抑制剂对FLT3-ITD具有高选择性抑制作用，其单药治疗FLT3-ITD突变R/RAML的总体有效率可达50%。全球多中心QuANTUM-R临床试验显示、QuIzartInIb单药治疗FLT3-ITD突变R/RAML与挽救化疗相比，中位生存时间分别为6.2个月与4.7个月，这也是首次证实FLT3抑制剂能够延长FLT3-ITD突变R/RAML患者总体生存时间的Ⅲ期临床研究。因为QuIzartInIb对TKD无明显抑制作用，但对C-KIT有一定抑制作用，因此，FLT3点突变所致的耐药及色素脱失、骨髓抑制等脱靶反应也使其面临诸多挑战。而Ⅰ期临床研究的中期结果显示，化疗联合GILTERITINIB治疗FLT3突变初治急性髓系白血病的总体CR率(CR/CRI/CRP)为71.4%，其中FLT3突变和野生型受试者完全缓解率分别为91.3%和56%。

CrenolanIb联合标准诱导化疗治疗FLT3突变初治AML的临床试验证实，联合CrenolanIb诱导治疗，尤其是后期接受造血干细胞移植的患者，复发率较低。研究显示，GIlterItInIb和CrenolanIb对ITD及活化环D835点突变均表现出较强的抑制作用，而对野生型C-KIT的活性较弱，可能是其耐药减少、骨髓抑制较轻的主要机制。

2、靶向IDH突变
异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)的基因突变位点主要包括IDH1-R132、IDH2-R140和IDH2-R172。多项研究表明，IDH1和IDH2突变可在AML发病早期获得，通过影响DNA甲基化和染色质修饰的过程，导致造血干细胞扩增和分化障碍。靶向IDH1/2的小分子抑制剂在临床研究中显示出强大的治疗活性。

基于其良好的治疗效果及耐受性，Enasidenib及Ivosidenib均获FDA批准用于治疗IDH2或IDH1突变R/RAML的成年患者。而多项IDH抑制剂作为单药治疗和联合治疗方案的评估仍在进行中。最新结果显示，Ivosidenib及Enasidenib联合标准DA方案治疗IDH1或IDH2突变初诊AML也取得较好的疗效。

接受Ivosidenib及Enasidenib治疗急性髓系白血病患者，原发AML患者的总体CR率(CR/CRI/CRP)分别为93%及73%，继发性AML(S-AML)患者总体CR率分别为46%及63%。值得关注的是，接受Ivosidenib或Enasidenib治疗的患者中均观察到分化综合征，且分化综合征的发生与患者治疗反应无明显相关性，是临床治疗过程中需要重视的问题。
 
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