博纳吐单抗 美国FDA发布《真实世界证据方案框架》

博纳吐单抗 美国FDA新框架：应用真实世界证据，支持药品审批决策

　　RWE的定义

　　常有人将RWE与真实世界数据(Real-World Data, RWD)混为一谈。为此，FDA建议在概念上对两者进行严格区分，分别定义如下：

　　RWD：通过多种途径获得的，与患者健康状态和医疗行为相关的数据。数据来源包括电子健康档案、医疗索赔数据、医疗产品或疾病登记数据库、家用及移动设备收集的患者信息等。

　　RWE：通过分析RWD产生的与医疗产品的使用及潜在获益或风险相关的临床研究证据。

　　RWE的产生

　　FDA认为，传统临床研究在有别于临床实际的理想环境下开展，强调控制混杂因素和优化数据质量，原则上不属于真实世界研究范畴。然而部分干预性研究，在传统临床研究严格设计的基础上，兼具更多贴近临床实际的“实效性”特点，如通过电子健康档案、医疗索赔数据等途径收集真实临床场景下的医疗数据，属于真实世界研究范畴。

　　这类研究将干预性设计融入日常医疗情境，旨在提高研究结果在医疗实践中的适用性。

　　由于RWD的产生和记录最初是以服务医疗，而非以方便研究为目的，数据质量可能存在一定缺陷，因此这类研究通常选择易于明确诊断的指标进行分析，以尽可能保证纳入数据的准确性、完整性和相关性。另外，这类研究一般不使用盲法，因此常选择不容易受到主观认知影响的客观临床指标，如卒中、肿瘤大小等。除此之外，真实世界研究也可以是前瞻性或回顾性的观察性研究。

　　RWE目前在药品审批决策中的应用

　　RWE可作为前期探索性研究结果，助力传统临床研究的开展，进而间接促进药品审批上市。但RWE的这一作用已得到FDA的充分认识和广泛应用，不作为本框架探讨的重点。除了间接作用外，RWE还可直接影响FDA对药品的监管决策过程，主要体现在以下两个方面：

　　◆安全性评价

　　长期以来，FDA通过开展上市后研究来监测和评价药物安全性。2007年《FDA修正案》要求FDA建立上市后风险识别和分析数据库。在此基础上，2008年FDA正式启动“前哨行动”，并开始建立全国范围内的药品安全性监测电子系统。该系统通过在数据库中主动检索和整合相关信息，实现了对医疗产品上市后安全性的实时动态监测。2018年8月时，该系统已与全美18家机构建立合作关系

　　◆疗效评价

　　FDA目前仅在肿瘤和罕见病等少数领域，利用RWE来促进药品有效性决策。大部分支持药品上市的最终证据仍来自于传统临床研究，尤其是RCT研究。以博纳吐单抗(Blinatumomab)为例。一项单臂临床研究纳入了185例接受该药治疗的复发性/难治性B-ALL患者，并从美国和欧洲13家研究中心和医疗机构超过2000份的患者档案中选取694例患者作为历史对照，比较两组患者完全缓解率和完全缓解持续时间的差异。基于这项研究产生的RWE，FDA加速批准了该药的上市，但同时也要求开展传统RCT研究以进一步证实药品有效性。

　　RWE质量评价

　　在利用RWE促进药品有效性审批的过程中，FDA将主要从数据质量、研究设计以及实施情况等方面对证据质量进行评价。现将部分内容整理如下：

　　◆数据质量

　　FDA将重点评价RWD的准确性、完整性及和研究问题的相关性。原则上，并无某种类型的数据绝对优于其他类型，具体问题应该具体分析。以电子健康档案为例，由于在不同诊疗中心以及同一中心的不同时间，实验室检查结果的记录格式可能存在差异，因此在评估相关数据完整性和一致性的同时，还需对数据的标准化情况进行评估。在数据相关性评价方面，除了判断数据是否与研究问题相关外，还应考虑所收集的数据是否全面，以及能否用现有工具进行统计分析。