CD33剪接多态性决定AML患者对吉妥单抗的响应

　　CD33表达于80%以上的急性髓性白血病(AML)患者白血病细胞上。本品静脉注射后，偶联屋中的抗体与复合物可被靶细胞胞饮。在细胞内，卡奇霉素从偶联物上水解游离，与DNA结合，使其双螺旋断列，导致细胞死亡。本品对表达CD33抗原的细胞毒性是不表达该抗原细胞的7万余倍。

　　CD33是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白,广泛分布于血液、骨髓和淋巴细胞表面,既属于免疫球蛋白超家族,也是唾液酸依赖性免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)家族的成员。其参与调控细胞的生长、分化、凋亡和相关因子的分泌释放等多种生命过程,在细胞免疫应答方面发挥重要作用。

　　在外显子剪接增强子中，CD33基因的rs12459419位点C>T多态性调控因此缺乏第2外显子导致的CD33剪接异构体亚型(D2-CD33)的表达，从而消除了CD33 IGV结构域，这是GO的抗体结合位点，同时也是诊断免疫板。最近一期的JCO上，科研人员们探讨了AML患者接受GO+化疗对这种剪接多态性基因型的影响。

　　在儿童肿瘤学组织AAML0531试验中的新诊断AML患者中评估CD33剪接单核苷酸多态性，这些患者被随机分配接受5疗程标准化疗(无GO组，n = 408)，或化疗+两个剂量GO(一次在诱导阶段，一次在增加阶段，GO组，n = 408)。

　　研究发现，rs12459419基因型为CC型的有415例(51%)，CT型的有316例(39%)，和TT型有85例(10%)(CC表示酶活性100%,CT表示酶活性65%,TT表示酶活性30%,TT+表示酶活性更低)，小等位基因频率为30%。T等位基因与高水平的D2-CD33转录(P<1.0E-6)和较低的白血病细胞表面CD33强度(P<1.0E-6)显著相关。GO组中CC基因型的患者的复发风险显著低于无GO组(26% V 49%，P<0.001)。然而，在CT或TT基因型的患者中，GO暴露对复发风险没有影响(39% V 40%;P = 0.85)。GO组中CC基因型的患者的无病生存率比无GO组患者要高(65% V 46%，P=0.004)，但在CT或TT基因型患者中没有发现GO的益处。