劳拉替尼抗癌利器横空出世

　　劳拉替尼(Lorlatinib)就是辉瑞开发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂，其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效，而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌认可发挥较好的效力。因此，加快推进劳拉替尼(Lorlatinib)上市，对辉瑞来说有着广阔的市场前景，而对于患者来说也是一种福音。

　　肺癌是全球癌症的主要死亡原因，非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌患者的85%。在NSCLC患者中，ALK阳性的比例大约为3%~5%，东方人群约为4.1%，欧美人群约为2.5%，中国高达5.3%。

　　有回顾性研究表明中国患者人群不吸烟患者ALK阳性的比例达到11.6%，EGFR/KRAS均野生的不吸烟患者ALK阳性比例高达42.8%。2FDA批准的ALK抑制剂

　　克唑替尼是全球首个上市的针对ALK突变的肺癌靶向药物，治疗后ORR可达到60%以上，PFS可达8~10个月，2011年8月26日被FDA批准治疗ALK阳性晚期NSCLC，是肿瘤药物史上开发速度最快的药物之一，并迅速成为ALK阳性NSCLC患者的标准用药。

　　不过大多数ALK阳性NSCLC患者在使用克唑替尼1年后会产生耐药，发生肿瘤脑转移的患者也非常多见，而克唑替尼透过血脑屏障发挥作用的能力较弱。寻找ALK抑制剂耐药机制，发掘新的ALK靶向治疗药物成为研发热点。

　　克唑替尼之后，FDA又先后批准了3款ALK抑制剂上市(表1)，为克唑替尼耐药的ALK阳性患者提供了新的用药选择。

　　表1 FDA批准的ALK抑制剂药物 公司 适应症 FDA批准 Xalkori(克唑替尼) 辉瑞 一线治疗ALK阳性晚期NSCLC 2011/8/26 ROS1阳性晚期NSCLC 2016/3/11 Zykadia(色瑞替尼) 诺华 二线治疗ALK阳性晚期NSCLC 2014/4/29 一线治疗ALK阳性晚期NSCLC 2017/5/26 Alecensa(艾乐替尼) 罗氏 二线治疗ALK阳性晚期NSCLC 2015/12/11 一线治疗ALK阳性晚期NSCLC 2017/11/7 Alunbrig(brigatinib) Ariad/武田 二线治疗ALK阳性晚期NSCLC 2017/4/283劳拉替尼的前世今生

　　Lorlatinib(劳拉替尼)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。

　　Lorlatinib的III期临床试验CROWN研究于2017年初开始招募患者，目前处于临床招募阶段。

　　2017年4月27日，辉瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制剂Lorlatinib被FDA授予突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗，治疗后疾病进展的、ALK阳性、转移性NSCLC。这一资格的授予是基于一项正在进行的1/2期临床研究的疗效和安全性数据。

　　根据辉瑞在ASCO2016年会上公布的数据，该研究入组了既往接受一种或多种ALK抑制剂治疗后病情进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者，在41例患者接受Lorlatinib治疗的ALK阳性患者中总应答率为46%，3例患者实现完全应答，16例患者实现部分应答，中位PFS为11.4个月。

　　研究显示，比起现有的ALK抑制剂，Lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高，且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好，包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼耐药的EML4-ALK突变类型(典型如G1202R突变)。

　　Lorlatinib对ALK突变的脑转移患者显示了很好的疗效(ORR为31%)，在100mg qd剂量时，进行血浆和脑脊液药物浓度对比，发现Lorlatinib能够穿过血脑屏障，脑脊液药物浓度很高，脑脊液/血浆浓度比在61%~90%。剂量爬坡研究确定了Lorlatinib 100mg qd可以耐受。

　　在ESMO 2017年会上报道了Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的结果，来源于Lorlatinib的Ⅱ期临床试验部分数据：

　　47例ROS1阳性NSCLC患者接受Lorlatinib治疗，100mg每天一次，其中25例患者合并脑转移，34例患者既往接受过克唑替尼治疗。总有效率为36%，一年无进展生存概率48%，有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月，颅内有效率为56%。

　　从试验结果看出，Lorlatinib治疗ROS1阳性NSCLC的疗效不算突出，但对于脑转移患者的疗效相当不错。

　　2017年10月17日，辉瑞公司在WCLC2017大会上公布了Lorlatinib的Ⅱ期临床试验完整数据(见表2)。对于ALK阳性的初治NSCLC患者，ORR高达90%，颅内ORR达到了75%;对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼治疗的患者，ORR为69%，颅内ORR达到了68%;对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼以外的其它ALK抑制剂治疗的患者，ORR为33%，颅内ORR达到了42%;对于ALK阳性且先前接受过2-3种ALK抑制剂治疗的患者，ORR为39%，颅内ORR达到了48%;对于ROS1阳性的经治患者，ORR为36%，颅内ORR达到了56%。

　　实验结果显示该药物在治疗ALK阳性和ROS1阳性的晚期NSCLC患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。