binimetinib癌症疗法血液携手研发

11月5日，Allogene Therapeutics公司宣布了一项全球独家协作和答应协议，该公司将与Notch Therapeutics公司协作研讨和开发诱导性多功用干细胞（ iPSC）来源的AlloCAR™医治产品。达成协议之后，Allogene和Notch将运用工程胸腺生态位（ETN）平台共同研讨和开发针对3种血液癌症（非霍奇金淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤）的基于iPSC的AlloCAR疗法。

Allogene公司总裁、首席执行官兼结合开创人David Chang对此表示，随着Allogene不时扩展和开展现有的AlloCAR候选药物的创新渠道，这种协作表现了该公司在推进癌症医治范畴的临时承诺，加上Notch的迷信开创人Juan CarlosZúñiga-Pflücker博士是发生T细胞和其他功用性免疫细胞使用范畴中最受尊崇的专家，这次的协作也许将为患者解锁下一代的细胞疗法。

强强结合依据协议条款，Notch将担任下一代iPSC 来源的AlloCAR T™细胞的临床前研讨。Allogene将在临床上开发候选产品，并拥有将所得产品在全球范围内商业化的独家权益。Allogene还将向Notch提供预付款1000万美元，并取得Notch 25％的股权。

假如Notch到达某些临床前里程碑，可以再取得725万美元的研讨付款和每个目的400万美元的支出。Allogene还承诺为每个额定的靶标和细胞类型提供高达2.83亿美元。但是这对协作同伴没有泄漏能够有多少个靶标或细胞类型。

CAR-T细胞疗法的领跑者Allogene

Allogene是由Kite 的开创人、首席执行官 Arie Belldegrun 携手原 Kite 研发执行副总裁兼首席医学官 David Chang 博士于2018年4月成立的一家总部位于南旧金山的临床阶段生物技术公司，该公司正在开发一系列现货 CAR T细胞医治候选药物。

该公司A 轮融资 3 亿美元，势不可当；同年9月，再次完成1.2亿美元的公家融资，由Perceptive Advisors领投，参与此次融资的大多是Allogene的新投资者；2018年10月，Allogene便成功登陆纳斯达克IPO3.24亿美元上市；2019年2月，Allogene宣布在加利福尼亚州纽瓦克建造一个118,000平方英尺的细胞医治制造工厂，以支持其Allo CAR-T候选疗法产品供给。

在该公司成立之初，便同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成协作，接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线，包括此前受权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及受权自Servier的UCART-19项目。依据协议，Allogene将担任美国市场的UCART-19开发和商业化，Servier担任全球其他国度和地域的市场。其中辉瑞公司持有Allogene公司25％的股份，允许Allogene取得一系列医治方案，包括基因编辑技术。

专属于Notch的ETN平台

Notch是一家免疫细胞疗法公司，努力于开发通用的，同种异表现货T细胞疗法，用于医治高度未满足的医疗需求的疾病。Notch专有的ETN平台可以经过模拟T细胞来源——人体胸腺的“生态位”，大规模的发生一致的，干细胞的来源的，基因编辑的免疫细胞疗法。作为Notch技术的中心，ETN平台可将完全定义，无豢养层和无血清培育物中的诱导多功用干细胞（iPSC）扩增和分化为成熟的T细胞和其他类型的可以扩展规模的免疫细胞，为不计其数的患者创立细胞库。

该技术的关键特征在于，关于任何基于免疫细胞的医治使用，包括CAR，CRISPR和分解生物学，免疫细胞都可以在干细胞阶段停止一致的基因编辑。并且Notch ETN技术由Juan CarlosZúñiga-Pflücker博士创造。Juan CarlosZúñiga-Pflücker是多伦多大学免疫学系主任，森尼布鲁克研讨所初级迷信家和加拿大开展免疫学研讨主席。

Notch执行董事长Ulrik B. Nielsen博士表示，假如选择细胞疗法，那么从供体或许患者身上抽取的一切T细胞都有所不同，或许它们有不同的受体，或许处于不同的分化形态，它们之间还存在遗传差别。但是假如从一个克隆的干细胞种群开端的时分，我们就没有这个顾忌。一旦有了更多的一致的干细胞，那么一批可以医治数百甚至数千名患者，而ETN平台技术可以处理这个成绩。

iPSC来源通用CAR-T的相关停顿

目前主流的患者本身(自体)或安康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程，本钱昂扬且费时，并招致明显的产品异质性 - 每个消费批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事情组成。那么，在晚期成功的根底上，如何从同种异体进程过渡到转变为经济高效的优化细胞产品？答案能够是iPSC这样的可再生主细胞系。

早在2013年，Dan Kaufman博士和他的团队开发了一种从人类iPSC中少量扩增NK细胞的办法，以用于癌症的医治。相关效果在Stem Cells Translational Medicine上宣布。经过少量的临床前实验， FDA于去年11月同意Kaufman博士和Fate公司展开I期临床实验，测试iPSC衍生的同种异体NK细胞疗法FT500对早期实体瘤患者的疗效；2019年2月， Fate公司宣布FDA同意另一款也是基于iPSC的NK细胞疗法FT516的IND请求，初步研讨将评价其用于医治某些早期血癌的平安性和耐受性。

2018年5月，Mesoblast与Cartherics宣布树立协作同伴关系，开发用于医治实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现成CAR-T细胞。两家技术平台的结合旨在促进大规模消费iPSC来源的同种异体CAR-T细胞。临床级制造和贮存办法将用于将基因编辑的iPSC转化为潜在的有限数量的杀伤性T细胞，从而消弭消费自体CAR-T细胞所需的昂贵资源，以为少量癌症患者提供具有本钱效益的“现成的”CAR-T细胞医治。

2019年7月，武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研讨与使用中心)宣布将该大学的首个基于iPSC的CAR-T疗法(简称iCART)受权给武田。武田将对该疗法停止临床开发，拥有开发和商业化iCART产品的独家权益，CiRA将取得该疗法临床开发和使用的里程碑付款。估计iCART将在2021年停止第一次人体测试。

2019年7月，取得2.5亿美元融资的Century Therapeutics专注于开发针对血液和实体肿瘤的iPSC同种异体细胞疗法。其平台是一种可以从成体干细胞中发生的干细胞平台，具有有限的自我更新才能，可以停止多轮细胞工程改造。这些工程化改造将发生修饰细胞的主细胞库，从而可以扩展和分化成免疫效应细胞，提供少量的同种异体和同质医治产品。

结语

虽然开发基于iPSC的疗法要比进入现有的同种异体管线（基于供体T细胞）破费的工夫更长，但是这将成为细胞疗法的“下一章”。而这让我们对Allogene和Notch的协作更具等待，在不久的未来会呈现什么样的基于iPSC的AlloCAR疗法呢？让我们拭目以待！

参考材料：

1.https://www.allogene.com/

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/allogene-taps-notch-therapeutics-for-cell-therapy-s-next-chapter-stem-cell-based-cancer