卡非佐米阻断疗法酰胺药物无望

在一项新的研讨中，美国约翰霍普金斯大学研讨人员发现他们开收回的一种阻断谷氨酰胺代谢的化合物可以延缓肿瘤生长，改动肿瘤微环境，并促进耐久性的高活性抗肿瘤T细胞的发生。相关研讨后果于2019年11月7日在线宣布在Science期刊上，论文标题为“Glutamineblockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immuneevasion”。

谷氨酰胺拮抗剂DON及其前体药物JHU-083的化学构造，图片来自Translational Oncology, 2019, doi:10.1016/j.tranon.2019.05.013。

作为谷氨酰胺拮抗剂DON的一种“前体药物（prodrug）”，这种化合物的活性方式在肿瘤内发扬作用。论文通讯作者、约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心癌症免疫医治研讨所副所长Jonathan Powell博士说，从实际上讲，鉴于谷氨酰胺在促进肿瘤少量生长所需的代谢中发扬的关键作用，这种化合物能够可以用于多种癌症类型。

他们的研讨提醒出为癌细胞和效应T细胞提供能量的代谢途径中存在令人吃惊的差别，这些途径之前被以为是十分类似的。Powell说，这些差别能够用作医治癌症的“代谢反省点（metabolic checkpoint）”。

他说：“经过靶向谷氨酰胺代谢，我们不只可以抑制肿瘤生长并改动肿瘤微环境，而且还能以一种明显加强癌症免疫疗法的方式改动T细胞。”

Powell说，虽然谷氨酰胺代谢是身体一切细胞的组成局部，但是这种DON前体药物选择性地靶向肿瘤细胞，这是由于它们是最需求谷氨酰胺的。“代谢疗法中呈现的这种新情形---对我来说，这就是为什么它令人十分兴奋的缘由---是像我们这样的医治变得有选择性的缘由在于它优先影响有最大需求的细胞。”

Powell及其同事们在结肠癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中测试了一种名为JHU083（也写作JHU-083）的DON前体药物。

Powell说：“一开端，我们的想法是，假如我们可以靶向肿瘤代谢，那么我们就可以完成两个目的：延缓肿瘤生长和改动肿瘤微环境。”肿瘤微环境---肿瘤左近的细胞、血管和养分物---对免疫反响十分不利，这是由于它通常是酸性、低氧和养分物耗尽的。他说：“从某种意义上说，肿瘤在本身四周发生的这种免疫屏障是肿瘤代谢的直接后果。”

这些研讨人员发如今多种不同的小鼠癌症模型中，运用JHU083医治可经过毁坏肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响，明显降低肿瘤生长，并进步了生活率。在许多小鼠中，仅运用JHU083停止医治就可招致耐久性治愈。这种治愈是由于这种代谢疗法激活的自然抗肿瘤免疫反响所招致的。当向这些没有癌症的小鼠中重新注入新的肿瘤时，他们发现简直一切小鼠都对新肿瘤发生免疫排挤，这就提示着JHU083医治发生了弱小的免疫记忆力，从而可以辨认和攻击新的癌症。

他们还用JHU083和抗PD-1反省点抑制剂对这些小鼠停止了医治，其中这种反省点抑制剂是一种免疫医治药物，可解除癌细胞对T细胞的抑制。Powell说：“后来，我们以为我们需求顺次运用这种两种药物，以防止代谢疗法对免疫疗法的任何潜在影响。但是，值得留意的是，现实证明，当我们同时给予它们时，这种结合运用的效果最好。”相比于仅运用抗PD-1反省点抑制剂，同时运用这种两种药物发生的抗肿瘤作用失掉改善。

Powell说：“我们发现JHU083对T细胞发生十分积极的十分直接的作用，我们必需研讨其中的缘由。”

在剖析和比拟了承受医治的肿瘤细胞和一种称为效应T细胞的免疫细胞中的基因表达后，Powell及其同事们留意到这两种细胞中与代谢相关的基因表达存在差别，这使得他们可以猜想相比于肿瘤， 这些T细胞为本身提供能量的方式。

这些研讨人员发现了一些类似之处，但是从基本上说，肿瘤细胞和效应T细胞的代谢顺序是十分不同的，正是基于这些差别，他们才停止谷氨酰胺阻断药物医治。

这些差别使得效应T细胞可以经过发生耐久且高效的肿瘤浸润T细胞来呼应谷氨酰胺阻断，这些T细胞在肿瘤微环境中似乎是活泼的而没有发作衰竭。Powell指出：“经过阻断谷氨酰胺代谢，我们让这些细胞更具耐久性，更像是一种免疫记忆细胞。”

这些研讨人员还证明用JHU083医治肿瘤可加强过继细胞疗法的疗效。作为一种免疫疗法，过继细胞疗法首先搜集T细胞并在实验室中对它们停止少量增殖，然后再将它们移植到患者体内来加强对癌症的免疫反响。这些发现提示着这种新办法也能够用于加强一类有前景的称为CAR-T细胞疗法的过继细胞疗法。在将来的研讨中，Powell及其同事们想要研讨JHU083如何与不同类型的免疫疗法组合运用，以探求某些肿瘤能否可以克制JHU083发生的代谢圈套（metabolic trap）。

Powell说，潜在地，发生防止JHU083影响的代谢途径的肿瘤能够会发现它们本人处于“死胡同”中。“经过添加其他的代谢拮抗剂，也有能够肃清耐药性肿瘤。”

参考材料：

1.Robert D. Leone et al. Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav2588.

2.Glutamine-blocking drug slows tumor growth and strengthens anti-tumor response https://medicalxpress.com/news/2019-11-glutamine-blocking-drug-tumor-growth-anti-tumor.html

3.Revamped cancer drug starves tumors in mice https://www.sciencemag.org/news/2019/11/revamped-cancer-drug-starves-tumors-mice