达克替尼治疗20外显子插入突变的NSCLC

　　达克替尼作为泛HER的二代EGFR-TKI抑制剂，其靶点不仅有EGFR，而且还有HER2和HER4。之前的研究发现达克替尼治疗EGFR外显子19缺失或L858R突变的患者ORR为76%，PFS为18.2个月。针对EGFR 19DEL以及L858R突变的靶向药物比较多，但是除了常见突变外，EGFR还会发生20外显子(Exon20)插入突变，同样作为表皮生长因子家族的HER2，也容易发生20外显子(Exon20)的插入突变。针对这类突变，目前的研究还比较少。今天我们就分享达克替尼治疗EGFR基因20外显子插入突变，或者HER2基因20外显子插入突变的非小细胞肺癌患者达到部分应答(PR)的临床试验。

　　本研究共治疗了57例非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 四名患者，均曾接受过吉非替尼或厄洛替尼治疗(2具有外显子19缺失，1具有外显子20插入，1突变状态未知)，具有对PF299804的部分响应。对PF299804的反应持续时间为：12.3,18.9,54.1和86.7+周。其中两名PR患者有EGFR外显子19缺失突变，1名患者有外显子20插入突变(D770delinsGY)，1名患者没有肿瘤组织。当然这一结果太薄弱有待进一步验证。但在20ins缺乏有效治疗的当下也不失为一个重要思路。

　　招募了30名HER2突变体患者,其中26例患者为HER2突变的患者(25例患者为外显子20插入突变和1例患者为错义突变)和4例HER2扩增的肺癌患者。 HER2外显子20突变的肿瘤的26例患者中有3例患者具有部分反应PR，反应持续时间分别为3个月，11个月和14个月。 4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。 对于HER2突变患者，中位总生存期为dacomitinib开始后9个月，扩增时间为5至22个月。

　　该研究检测了44例EGFR外显子20插入突变患者，以及47例HER2基因20外显子插入突变的患者。44名EGFR基因20外显子插入突变患者中19种不同的插入突变类型，最常见的是768位至770位氨基酸重复(D770_N771insSVD),其次突变是767位到769位氨基酸重复(V769_D770insASV),这两种突变占比达到了36%。在这些EGFR基因20插入突变中，一名患者是D770delinsGY，该患者使用达克替尼治疗产生部分应答。HER2的外显子20插入突变类型较少，最常见的是772位到775位氨基酸重复(A775_G776insYVMA)，该突变占比是68.8%。这些HER2突变的患者，使用达克替尼治疗，仅有两名患者产生部分应答，他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。

　　ARCHER1002是一项单臂Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼对既往接受过至少一次化疗或厄洛替尼失败的NSCLC(一线或二线)的疗效，实验没有达到研究终点。在KRAS及EGFR均野生型的患者中，其RRs为5%，PFS为8 weeks，OS为26 weeks。

　　ARCHER1028是一项随机Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼和厄洛替尼对既往接受过一次或两次化疗失败的没有接受过TKI治疗的NSCLC。该研究达到了主要研究终点，达克替尼VS厄洛替尼，RRs：17% VS 5.3%，PFS：2.86m VS 1.91m。但总生存期无显著差异[5]。

　　BR.26研究在既往经至少一次化疗和一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的标准疗法治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与安慰剂相比，达克替尼未能显著延长总生存期(OS)，未能达到研究的主要终点[6]。

　　ARCHER1009研究在既往接受过至少一次化疗的晚期非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与厄洛替尼相比，达克替尼未能显著改善疾病无进展生存期(PFS)，未能达到研究的主要终点。

　　目前，达克替尼治疗进展期脑转移肺癌患者的全球试验在进行中。期待其在脑转的治疗效果。