肿瘤免疫治疗任重道远

　　要知道，肿瘤免疫反应常常在肿瘤组织周围被选择性地抑制而不是全身的抑制。很多病人免疫治疗之所以无效，并不是因为无法系统性地激活免疫反应，而是在肿瘤组织周围无法激活免疫反应，也就是说癌症晚期病人依然能够从血液、骨髓中提取到有活性的淋巴细胞。另外，用肿瘤疫苗或细胞治疗时，在血液中可以检测到大量效应T淋巴细胞，肿瘤却还在生长。为什么会出现这样的情况，研究发现，这是因为肿瘤微环境中的免疫抑制发挥着重要的作用。

　　为了让大家更好的理解，陈列平教授曾以生活中常见的水管作为一个比喻，正常情况下的免疫反应，好比水流正常的流通。一旦水管中间出现了堵塞，水流就无法通过。堵塞的地方就好比是肿瘤发生的位置。想要解决它有两个方法，其一就是增强水压，强行让水流通过(免疫增强)，另一种方法是找到缺陷的部位，选择性地去除阻碍，让水流通过即让身体的免疫正常化。抗PD-1 疗法的使用说白了就是后一个方法，首先要找到肿瘤微环境中免疫反应抑制的通路，然后阻断这一通路，让免疫反应恢复正常。

　　不过，也不要一味地认为基于免疫正常化的疗法是完美的。目前，抗PD-1治疗对晚期肿瘤的效果基本上在25%—30%左右。对这一疗法无效的病人，往往是因为肿瘤微环境中缺少了PD-1或PD-L1。只有25%-30%的肿瘤可采用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应，而其他肿瘤则用了另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击，对于这些机理我们又知之甚少，免疫治疗的研究中仍然有处于“黑匣子”的地带，这说明了日后此类研究工作的艰巨性。不过只要朝着这个方向努力，找到更多这类使肿瘤免疫反应正常化的通路，从而治愈更多肿瘤。

　　免疫治疗为什么“起效慢”

　　当辉瑞的CTLA-4 抗体(Tremelimumab)在黑色素瘤的三期临床试验进行了预先设定(pre-specified) 早期的期中分析(interim analysis)后，发现治疗组和对照组没区别，这个项目被宣布无效。现在看来，实际上这实际上是一个错误的决定。免疫治疗起效相对于其他治疗手段来说，的确偏“慢”，如果按照判定其他治疗手段起效的时间来衡量免疫治疗的效果，很可能免疫治疗的益处会被武断的掩盖。因为免疫治疗的对象是免疫细胞，并不是直接作用于肿瘤细胞。它和传统杀死肿瘤细胞的药物在发挥疗效时可是有着有很大区别，因为免疫系统的激活需要时间，然后才作用于肿瘤细胞，因此免疫治疗往往需要更长时间才能看到疗效。

　　只有经历低潮期，才能真正迎来突破

　　早在一个多世纪前，美国骨科医生威廉•科利(William Coley)用酿脓链球菌感染癌症患者的肿瘤组织，被认为是肿瘤免疫治疗理念的雏形。后来随着化疗、放疗等疗法的相继出现，由于疗效不稳定，再加上对于免疫治疗疗效的评估标准一直有争议，免疫治疗渐渐淡出了人们的视野。

　　肿瘤免疫治疗自2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破以来，肿瘤免疫治疗又重新火热起来。2016年，美国临床肿瘤学会(ASCO)将免疫治疗评为 2015 年癌症研究领域的最大进展。2017 年，CAR-T 疗法获批上市。

　　肿瘤免疫治疗之后又为何能走出低潮?有专家认为，这是由于科学家花费了20-30年的时间在基础领域的耕耘，才让我们实现用抗体改变信号的方法，激活T细胞。肿瘤免疫治疗最早成功的案例是白介素2(IL-2)，这是一种可以刺激T细胞的蛋白质。用它来治疗肿瘤病人，虽然只有约5%的病人起作用并不是非常有效，而且带有一定毒性，这部分肿瘤病了却治愈了，这为今后免疫治疗努力的方向提供了新线索。肿瘤免疫治疗是个相对全新的领域，如果我们我们可以静下心来，做好基础工作，搞清楚这个分子通路正常的生理学功能。相信免疫治疗的未来会越来越好。