米哚妥林Midostaurin：从发现到批准用于治疗急性髓细胞性白血病介绍

　　Midostaurin是一种原型激酶抑制剂，基于其对血管内皮生长因子受体的抑制作用，最初被开发为蛋白激酶C抑制剂，随后被开发为血管生成抑制剂。尽管有令人鼓舞的临床前数据，但在多种疾病中的早期临床试验显示只有中等的疗效。1996年，fms样酪氨酸激酶3(FLT3)首次认识到急性髓细胞性白血病(AML)中的激活突变。数年后，发现Midostaurin是FLT3酪氨酸激酶的有效抑制剂，并且对KIT原癌基因受体酪氨酸激酶的突变形式具有活性，后者驱动晚期全身性肥大细胞增多症(SM)。通过行业和学术界的一系列合作，在癌症和白血病B 10603 / RATIFY组研究中评估了Midostaurin联合标准化疗的情况，这项大型，3期，随机，安慰剂对照试验用于新诊断的FLT3患者突变的AML。这是第一项显示在该人群中通过在标准化疗中添加靶向治疗显着改善总体生存和无事件生存的研究。大约在同一时间，在其他Midostaurin试验中，晚期SM患者也观察到了持久反应。这些临床数据共同导致美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准了米多牛磺酸用于新诊断的FLT3突变AML和晚期SM。

　　Midostaurin(CGP41251; PKC412)是一种多激酶抑制剂，最近被批准用于成年患者的2种适应症：(1)新诊断的急性骨髓性白血病(AML)，具有fms样酪氨酸激酶3(FLT3)突变和(2)晚期全身性肥大细胞增多症(SM) )。1,2， 其临床开发分三个阶段进行。首先，基于对蛋白激酶C(PKC)的活性，在临床试验中将其评估为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和黑色素瘤的单一疗法，以及针对实体瘤的单一药物或联合化疗，无需根据肿瘤基因型进行预选。3-7 这些研究提供了该化合物的安全性和药代动力学数据。其次，在其血管内皮生长因子受体和血管生成抑制作用的支持下，对糖尿病相关性黄斑变性患者进行了评估。8,9 第1和第2阶段的疗效不足以保证进一步的临床开发。在确定了其他靶标后，第3阶段的重点是晚期SM中AML和KIT原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)的FLT3抑制。10,11 在后面的研究中，根据与更明确的致癌基因成瘾(分别针对FLT3和KIT)相关的基因型选择患者。12,13

　　Midostaurin及其活性代谢物靶向FLT3和KIT的突变形式，以及与白血病发生有关的其他蛋白激酶。14 关键的AML试验主要针对携带FLT3突变的患者，而晚期SM则针对激活KIT D816突变的患者。对于AML，一个关键的决定是尽早将重点放在一线治疗(与化学疗法相结合)上，而不是采用首先将重点放在复发/难治性疾病上的传统方法。Midostaurin在这两种适应症中均显示出良好的安全性。在注册试验中，midostaurin改善了AML的整体生存率(OS)，并显示出令人信服的证据表明疾病控制是晚期SM中的单一药物。10,11,15 这篇综述描述了midostaurin从最初发现作为PKC抑制剂到目前作为多激酶抑制剂的发展历程