米哚妥林Midostaurin：用于治疗急性髓细胞性白血病开发与表征

　　Midostaurin在一项旨在改善星形孢菌素对PKC的选择性的药物开发计划中作为开发候选药物出现，16 被认为是肿瘤学和其他一些适应症中有吸引力的治疗靶标。17-19 星形孢菌素，生物碱第一分离自链霉菌 staurosporeus，20-22 是示出通过蛋白激酶抑制抑制细胞增殖的第1化合物中的一个。23-26 1986年，据报道星形孢菌素在低纳摩尔浓度下有效抑制PKC的酶活性。27 通过Ciba-Geigy内的发酵，可获得足够量的星形孢菌素，使药用化学家得以开展一项计划，以发现新型，有效和选择性的PKC抑制剂。但是，当时，由于难以达到合适的靶标选择性水平，将任何激酶信号抑制剂从实验室转移到临床的想法都引起了人们的担忧。

　　尽管围绕将激酶抑制剂开发为耐受药物的可行性持怀疑态度，但第一个进入市场的激酶抑制剂是法舒地尔(日本，1995)，被批准为血管扩张剂30,31 ，随后被发现具有RhoA / Rho激酶抑制作用。32,33 2000年，美国批准了天然产物西罗莫司(雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶标)34 ，用于预防肾移植排斥反应。20 伊马替尼是首个在肿瘤学中获准的蛋白激酶抑制剂，被指定用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和后来的胃肠道间质瘤。

　　米哚妥林首先由乔治Caravatti在1986年合成的36 研究探讨其潜力作为PKC抑制剂显示，它通过与细胞周期活动干扰抑制细胞增殖。37,38 在鼠异种移植模型中，它也抑制实体瘤的生长。38 此外，midostaurin在一系列实体瘤中具有抗增殖活性，包括肺癌，结肠癌，乳腺癌，黑色素瘤和成胶质细胞瘤。[17 ]米高牛磺酸(一种高度不溶性药物)的临床开发中的一个关键方面是鉴定一种微乳制剂，该制剂可实现快速吸收和高生物利用度。39 口服给药后，midostaurin主要通过细胞色素P450 3A4途径代谢，产生3种主要的活性代谢物。9,40 随着时间的流逝，已经清楚地发现，这些代谢物像迷走素一样不仅靶向PKC，而且靶向许多其他丝氨酸-苏氨酸和酪氨酸激酶。