2017年4月28日，美国食品和药物管理局通过其全资子公司ARIAD Pharmaceuticals，Inc.批准了布吉他滨Brigatinib（ALUNBRIG片剂，武田药业有限公司）。

布吉他滨(Alunbrig)AP26113-治疗ALK肺癌

【中文名】：布吉他滨

【商品名】：Alunbrig

【化学名】：

【制造药厂】：武田药业 Takeda Pharmaceutical Co.,Ltd.

30mg/90mg/180mg； 药片

【适应症】

2017年4月28日，美国食品和药物管理局通过其全资子公司ARIAD Pharmaceuticals，Inc.批准了Brigatinib(ALUNBRIG片剂，武田药业有限公司)，用于治疗转移性间变性淋巴瘤激酶(ALK)AP26113患者，阳性非小细胞肺癌(NSCLC)已经进展或不耐受克唑替尼(Crizotinib)。

 

【药物简介说明】
布吉他滨Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，在体外活性和在临床上可实现浓度对多种激酶包括ALK，ROS1，胰岛素样生长因数-1受体(IGF-1R)，和FLT-3以及EGFR缺失和点突变有抑制作用。Brigatinib 可抑制ALK自身磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3，AKT，ERK1/2，和S6在体外和体内分析中的磷酸化。 Brigatinib还可抑制在体外表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞系的增殖和显示出对异种移植物生长剂量依赖性EML4-ALK-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的抑制作用。

在临床上可实现浓度(≤ 500 nM)，Brigatinib可抑制在体外表达EML4-ALK的细胞的变异性和与17突变体形成有关的对ALK抑制剂(包括克唑替尼(Crizotinib) ，以及EGFR-Del (E746-A750)，ROS1-L2026M，FLT3-F691L，和FLT3-D835Y)耐药性。 Brigatinib对4种EML4-ALK的突变体形式表现出体内抗肿瘤活性，包括在用克唑替尼(Crizotinib)已进展的NSCLC中已被鉴定的G1202R和L1196M突变体。 Brigatinib 还可减低用一个ALK驱动肿瘤细胞系颅内植入小鼠的肿瘤负荷进而延长生命。

【用法用量】

前7天每天1次，每次90mg;如可耐受，之後增加至每日180 mg;口服。可與或不與食物同服。

【警告及注意事项】

(1)间质性肺病(ILD)/肺炎：ALUNBRIG曾引起与间质性肺病(ILD)/肺炎相符的重度、威胁生命及致死性的肺不良反应。 ALTA试验中，ILD/肺炎的发生率，90毫克组(90毫克每日一次)为3.7%，90→180毫克组(前7天90毫克每日一次，之后增加到180毫克每日一次)为9.1%。 6.4%的患者早期即出现与ILD/肺炎相符的不良反应，(启用ALUNBRIG后的9天内;中位发病在2天内)，2.7%出现3至4度的不良反应。应监测新发或恶化的呼吸系统症状(例如呼吸困难、咳嗽等)，尤其是在启用ALUNBRIG的最初1周期间。患者一旦有呼吸系统症状的新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并立即评估ILD/肺炎或呼吸系统症状的其他病因(例如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1或2度ILD/肺炎，可在恢复后减量重新使用ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。对于3或4度ILD/肺炎，或是1或2度ILD/肺炎复发，应永久停用ALUNBRIG。

(2)高血压: ALTA试验中，高血压的的发生在ALUNBRIG 90毫克组为11%，90→180毫克组为21%。总体而言，5.9%的患者出现Grade 3高血压。在ALUNBRIG治疗前应控制血压。 ALUNBRIG治疗2周后应监测血压，之后至少每月一次。对于Grade 3高血压，即便服用最佳降压治疗药物，也应暂停ALUNBRIG。高血压缓解后，或严重程度改善至Grade 1，可减量使用ALUNBRIG。对于Grade 4高血压或Grade 3高血压复发，可考虑永久停用ALUNBRIG治疗。 ALUNBRIG与引起心搏过缓的降压药合并使用应慎重。

(3)心搏过缓: ALUNBRIG可引起心搏过缓。 ALTA试验中，心率低于每分钟50跳(beats per minute, bpm)者，90毫克组为5.7%，90→180毫克组为7.6%。 90毫克组有1例(0.9%)患者出现2度心搏过缓。 ALUNBRIG治疗期间应监测心率和血压。若无法避免合并已知能引起心搏过缓的药物，则应更频繁地监测。对于有症状的心搏过缓，应暂停ALUNBRIG，并核查是否有合并已知能引起心搏过缓的药物。若发现有合并已知能引起心搏过缓的药物，且已停用或调整剂量，可在心搏过缓缓解后，按原先剂量重新使用ALUNBRIG;否则，应在有症状的心搏过缓缓解后，减低ALUNBRIG剂量。对于威胁生命的心搏过缓，若未发现有致病的合并用药，应停用ALUNBRIG。

(4)视觉障碍: ALTA试验中，引起视觉障碍的不良反应(包括视物模糊、复视和视觉敏锐度减低)报告率，ALUNBRIG 90毫克治疗组为7.3%，90→180毫克组为10%。 3度黄斑水肿和白内障在90→180毫克组各出现1例。应告知患者报告任何视觉症状。若患者有2度或以上视觉症状新发或恶化，应暂停ALUNBRIG，并进行眼科评估。若2或3度视觉障碍恢复至1度或基线严重程度，可减量重新使用ALUNBRIG。对于4度视觉障碍，应永久停用ALUNBRIG。
(5)肌酸磷酸激酶(CPK)升高:ALTA试验中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治疗组为27%，90→180毫克组为48%。 3-4度CPK升高发生率，90毫克组为2.8%，90→180毫克组为12%。因CPK升高而减量者，90毫克组为1.8%，90→180毫克组为4.5%。应告知患者报告任何无法解释的肌肉疼痛、压痛或无力。 ALUNBRIG治疗期间应监测CPK水准。对于3或4度CPK升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量使用ALUNBRIG。

(6)胰腺酶升高: ALTA试验中，淀粉酶升高者，90毫克组为27%，90→180毫克组为 39%。脂肪酶升高者，90毫克组为21%，90→180毫克组为45%。 3或4度淀粉酶升高者，90毫克组为3.7%，90→180毫克组为2.7%。 3或4度脂肪酶升高者，90毫克组为4.6%，90→180毫克组为5.5%。 ALUNBRIG治疗期间应监测脂肪酶和淀粉酶。对于3或4度胰腺酶升高，应暂停ALUNBRIG。待缓解或恢复至1度或基线，可按原先剂量或减量使用ALUNBRIG。

(7)高血糖: ALTA试验中，43%接受ALUNBRIG的患者出现高血糖新发或恶化。 3.7%的患者发生3度高血糖(基于空腹血糖的实验室评估)。 20例本身具有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期间需要启用胰岛素。启用ALUNBRIG之前应评估空腹血糖，之后应定期监测。必要时启用或调整降血糖药。若使用适当药物控制后仍无法充分控制血糖，应暂停ALUNBRIG直至血糖获得充分控制，也可考虑 ALUNBRIG减量或永久停药。

(8)胚胎-胎儿毒性: 按其作用机制和动物研究结果，孕妇服用ALUNBRIG可能造成胎儿损伤。目前并无ALUNBRIG在孕妇用药上的临床参考资料。应告知孕妇该药对胎儿的潜在风险。应告知育龄女性在ALUNBRIG治疗期间及末次给药后至少4个月内采取有效的非激素避孕方式。应告知有育龄女性伴侣的男性在治疗期间及末次给药后至少3个月内采取有效的避孕。
 

【常见不良反应】

最常见(≥25%)不良反应，90毫克组为恶心(33%)、疲乏(29%)、头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90→180毫克组为恶心(40%) 、腹泻(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和头痛(27%)

严重不良反应发生率，90毫克组为38%，90→180毫克组为40%。最常见严重不良反应为肺炎(总体发生率为5.5%，90毫克组发生率为3.7%，90→180毫克组为7.3%)和ILD/肺炎(总体发生率为4.6%，90毫克组发生率为1.8%，90→180毫克组为7.3%)。 3.7%的患者发生致命性不良反应，包括肺炎(2例)、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路败血症(各1例)。

【药物相互作用】

(1)CYP3A抑制剂：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A抑制剂合并使用。葡萄柚或葡萄柚汁也可升高brigatinib的血

(2)浆浓度，应避免食用。若无法避免与强效CYP3A抑制剂合并使用，ALUNBRIG应减量。

(3)CYP3A诱导剂：应避免ALUNBRIG与强效CYP3A诱导剂合并使用。

(4)CYP3A受质：ALUNBRIG与CYP3A受质(包括激素类避孕药)合并用药可引起CYP3A受质的浓度降低和失效。